O seguinte ensaio foi reimpresso com permissão de A conversauma publicação online sobre as pesquisas mais recentes.
Jabs para perda de peso são a última moda para perder alguns quilos. Seu efeito tem sido dramático com medicamentos como Ozempic e Wegovy (semaglutida), fazendo com que os usuários percam em média até 15% de sua gordura corporal.
A semaglutida, que é um peptídeo 1 semelhante ao glucagon (medicamento agonista do receptor GLP-1), imita a ação de um hormônio intestinal natural que é liberado depois que comemos.
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Este hormônio intestinal desencadeia múltiplas reações fisiológicas que desempenham um papel na regulação do peso corporal, como a liberação de insulina para ajudar a controlar os níveis de açúcar no sangue, retardando o esvaziamento do estômago (para nos sentirmos saciados por mais tempo) e até mesmo dizendo aos centros de fome do cérebro para suprimirem o apetite.
Mas por mais eficazes que sejam os medicamentos GLP-1, nem todas as pessoas que os usam perderão uma quantidade significativa de peso. Os chamados “não respondedores” são pessoas que perdem menos de 5% do peso corporal após cerca de seis meses de tratamento com a dose mais elevada tolerada. A pesquisa sugere que entre 10% e 30% dos pacientes se enquadram nesse grupo.
Muitas pessoas rotuladas como não respondedoras aos agonistas dos receptores GLP-1, como a semaglutida, não tomam a medicação corretamente ou interrompem o tratamento antes que o efeito terapêutico adequado possa ser alcançado. Estudos mostram que 20-60 por cento das pessoas interrompem o tratamento no primeiro ano e o uso generalizado do medicamento em doses abaixo das quantidades recomendadas.
Certos problemas metabólicos, como a resistência à insulina, em que as células do corpo param de responder à insulina, também podem bloquear as ações da semaglutida. Os distúrbios do sono também podem inibir as ações da droga, já que foi demonstrado que o sono insuficiente retarda a liberação do hormônio GLP-1 natural do corpo.
Pessoas que tomam outros medicamentos, como corticosteróides e medicamentos psicotrópicos (como antidepressivos) que podem causar ganho de peso, também podem descobrir que os medicamentos GLP-1 não funcionam bem para elas.
Mas estas não são as únicas razões pelas quais uma pessoa pode ser marcada como não respondente.
Curiosamente, o sexo pode desempenhar um papel na forma como uma pessoa responde a estes medicamentos, com pesquisas mostrando que as mulheres que tomam semaglutida perdem consistentemente mais peso em comparação com os homens.
Uma revisão de 47 ensaios clínicos randomizados com mais de 23.000 pacientes descobriu que o maior efeito de perda de peso dos medicamentos GLP-1 foi demonstrado em participantes jovens, do sexo feminino e sem diagnóstico de diabetes (portanto, tinham melhor sensibilidade à insulina).
Uma razão pela qual as mulheres respondem melhor pode ser os níveis mais elevados de estrogênio. Este hormônio melhora a sensibilidade à insulina e estimula a secreção de GLP-1.
Outra razão pela qual algumas pessoas respondem mal aos medicamentos GLP-1 é a sua composição genética.
Os cientistas identificaram variantes no gene que codifica a enzima PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase) que parece causar resistência ao GLP-1. Essa mudança genética é transmitida por cerca de 10% da população.
Pessoas com essa alteração genética apresentam níveis circulantes mais elevados de GLP-1, mas sem o efeito biológico esperado. Isto significa que é necessária mais hormona GLP-1 para alcançar a mesma resposta em pessoas sem a mutação. Isso sugere uma clara resistência ao hormônio.
Uma pesquisa que analisou a genética de quase 28 mil pessoas que tomaram um medicamento GLP-1 também identificou problemas genéticos em outro conjunto de genes receptores chamados GLP-1R e GIPR.
Este problema genético causa diferenças tanto na perda de peso quanto nos efeitos colaterais. Aqueles que tinham esses problemas genéticos tinham um índice de massa corporal (IMC) e massa corporal mais elevados, e eram mais propensos a ter diabetes tipo 1 e outros problemas metabólicos. Tais diferenças genéticas podem explicar por que algumas pessoas não perdem peso quando tomam um medicamento GLP-1.
Outro fator que pode contribuir para a não resposta está relacionado às próprias causas da obesidade. Nosso corpo funciona com base em quatro tipos distintos de fome. Se um medicamento tiver como alvo algo que não seja a principal causa da obesidade de uma pessoa, a resposta será pequena.
O primeiro tipo é a nossa fome básica de queima lenta, que é o número mínimo de calorias que nosso corpo absolutamente deve consumir para funcionar (também conhecido como nossa taxa metabólica). Outro tipo de fome é a fome intestinal, relacionada a uma necessidade real e fisiológica de comer. A maneira como comemos também pode ser impulsionada pelo nosso cérebro (conhecido como cérebro faminto, onde comemos por hábito ou estresse) ou pelas nossas emoções (conhecidas como fome emocional, onde comemos para lidar com o que sentimos).
Para pacientes com fome emocional, os medicamentos GLP-1 não abordam a causa raiz da ansiedade e da depressão que levam a pessoa a comer demais. De acordo com um estudo observacional realizado no Japão, os comedores emocionais eram menos propensos a ver mudanças significativas de peso quando usavam um tratamento medicamentoso com GLP-1.
A integração da terapia cognitivo-comportamental pode, portanto, ser importante para pessoas que lutam contra a fome emocional e a usam como medicamento GLP-1. Para pacientes com fome intestinal, uma dieta rica em proteínas e fibras pode melhorar a eficácia do medicamento.
Para pacientes com fome cerebral, a mudança para agonistas duplos, como a tirzepatida (comercialmente conhecida como Mounjaro), que tem como alvo dois hormônios digestivos, o GLP-1 e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), pode ser útil. Para a fome lenta, o treinamento de resistência pode aumentar a taxa metabólica de repouso.
Embora os medicamentos para perda de peso tenham se mostrado eficazes para muitos, o fato de não funcionarem para todos mostra como é importante avançar no desenvolvimento de medicamentos de precisão para a obesidade. Isso envolveria a análise dos genes e padrões de estilo de vida únicos de um paciente para combiná-los com a medicação certa. Embora os testes genéticos para variantes ligadas à não resposta não sejam comuns, representam o próximo passo para garantir que os pacientes recebem terapias que funcionam melhor para eles.
Este artigo foi publicado originalmente em A conversa. Leia o artigo original.
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